发布文号: 吉食药监审[2007]420号
各市(州、长白山)食品药品监督管理局：
最近一段时间，我局在审核医疗机构制剂注册申请过程中，发现医疗机构制剂注册申请在申报资料、现场核查及抽样工作中存在一些问题。针对这些问题，为了加强我省医疗机构制剂注册管理工作，进一步规范我省医疗机构制剂注册行为，加强研制现场核查与抽样工作。根据《医疗机构制剂注册管理办法》及《吉林省医疗机构制剂注册实施细则》的有关规定，我局制定了《吉林省医疗机构制剂注册现场核查及抽样程序规定(试行)》(以下简称“程序规定”)、《吉林省医疗机构制剂注册现场核查要点及判定标准》(以下简称“判定标准”)，现下发给你们。请在进行医疗机构制剂注册申请审查工作时，加强资料审查，严格按照“程序规定”进行现场考核及抽样工作，并依据“判定标准”对现场考核结果做出明确结论。
目前，我省医疗机构制剂注册申请在申报资料、现场核查及抽样工作中存在的问题主要体现在以下几方面：
一、申报资料不完整、不规范、甚至存在虚假申报行为：如处方中含有有毒药材，却未提交急毒、长毒试验有关资料；质量标准未按药典格式起草；方解未按中医理论阐述；个别医疗机构提供虚假申报材料，尤其是质量标准研究资料，存在同一医疗机构不同制剂品种使用同一图谱照片或不同医疗机构申报的不同的制剂品种使用同一图谱照片的现象。
二、现场考核及抽样工作方面：试制现场设备与条件明显不能满足试制所需；样品试制量不足且与申报内容不符；缺乏试制与检验原始记录；申报工艺与配制记录不符；处方临床使用病例数不足等。
为此，近期我局将组织有关人员及专家对已上报及已批准的品种原始资料、研制现场进行抽查，发现问题将给予相应的处理。
二○○七年十月二十九日
附件：1、吉林省医疗机构制剂注册现场核查及抽样程序规定(试行)
第一条 为规范医疗机构制剂注册现场核查及抽样工作，确保医疗机构制剂申报资料的真实性，根据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》、《医疗机构制剂监督管理办法》及《吉林省医疗机构制剂实施细则》，制定本规定。
第二条 现场核查是指食品药品监督管理部门对所受理的医疗机构制剂注册申请的研制、配制情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、配制的有关原始记录进行审查，并提出核查意见的过程。
医疗机构制剂注册检验抽样是指食品药品监督管理部门对所受理的医疗机构制剂注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。
第三条 省食品药品监督管理局(以下简称省局)负责对医疗机构制剂注册现场核查及抽样工作，必要时可委托省局有关直属单位、市(州)食品药品监督管理局进行现场核查及注册检验抽样工作。
第四条 从事现场核查及注册检验抽样的人员，应当具有相应的专业知识，并经过医疗机构制剂管理法律、法规和现场核查、抽样相关知识的培训。
第五条 现场核查的程序：
受理医疗机构制剂注册申请后，应在5日内组织现场核查，确定核查时间及人员，发出《医疗机构制剂注册现场核查通知书》，提前两天告知申请人，并按时进行实地确证。申请人如果对实地确证时间及人员提出变更、人员回避要求的，理由正当的，应当采纳。
第六条 现场核查的内容：
(一)管理制度制定与执行情况：是否建立了与所配制的制剂质量管理有关的制度及其执行情况；
(二)配制人员及检验人员：配制人员、检验人员所承担的工作是否与其专业、资历相符；
(三)配制设备及检验仪器：能否满足配制及检验的要求，应对设备型号、性能、使用记录等进行核查；
(四)配制及检验记录：是否与《医疗机构制剂配制质量管理规范》有关规定相符；
(五) 原材料购进、使用情况：
1、中药制剂重点核对：药材来源(购货凭证、发票)、数量、产地、检验报告书；
2、化学药制剂重点核对：原料药的来源合法性包括供货协议、发票、药品批准证明文件、营业执照、检验报告书、质量标准、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件等，以及数量、使用量及其剩余量。
(六) 处方工艺研究及试制情况：
1．研究及试制条件、设备：处方工艺研究现场是否有与研究项目相适应的场地、设备和仪器。样品试制现场是否有试制该品种的全部相应设备；研制人员是否从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
2．样品试制量应与其配制设备最少配制能力相适应；样品试制量、使用量及其剩余量之间关系是否相符。
3．尚在进行的长期稳定性研究是否有留样并有与申报资料一致的内包装。必要时可要求在现场利用检测仪器备进行鉴别检验。
4．配制记录：样品的试制是否有配制记录；样品配制记录项目及其内容是否齐全如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等；申请配制申请所需样品的原始批配制记录是否与申报工艺一致；各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系是否对应一致。
5．处方工艺研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容。
(七)质量、稳定性研究及样品检验情况：
1．研究条件、仪器设备：是否具备研究及检验必需的仪器设备，高效液相色谱仪、分析天平等仪器是否有使用记录，研制人员是否从事过该项工作并与申报资料的记载一致；
2．研究记录情况：质量、稳定性研究各项目是否有实验记录，实验图谱及实验方法学考察内容、质量研究实验图谱是否具有原始性，是否有薄层鉴别图谱照片，HPLC等具数字信号处理系统打印的图谱是否有可追溯性的关键信息，质量、稳定性研究的原始实验图谱是否真实可信。
(八)样品试制量及留样情况：核查配制的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录。
(九)中药制剂如免报资料项第13――第17项的，应核查处方的使用情况：
1．医疗机构执业资格是否有5年以上(含5年)的历史；
2．是否有在本医疗机构使用该处方5年以上(含5年)的处方留档资料及每年使用情况。
关联法规：国务院部委规章（1）条
第七条 现场核查的实施：
(一)现场核查由食品药品监督管理部门按规定组织人员实施。可根据实际情况，派有关专家参与，现场核查小组由2－4人组成。
(二)现场核查人员可以向被考核单位的有关人员就申报品种有关情况进行询问。必要时，可以对研制现场配制、检验的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相、摄像或复制，并要求被核查机构负责人在有关说明和复制件上签字盖章。
(三)医疗机构制剂注册申报负责人员与主要研究、配制及检验人员应在核查现场回答与被核查品种有关的问题。
(四)核查结束后，现场核查人员应根据核查情况填写《医疗机构制剂注册现场核查报告表》，由现场核查人员、被核查机构相关人员确认签字并加盖其公章。
第八条 医疗机构制剂注册检验抽样应参照《药品抽样指导原则》进行，保证抽样的代表性。抽样操作应当规范，抽样过程不影响所抽样品的质量。
第九条 医疗机构制剂注册检验抽样应当在现场考核之后在申请人存放申报注册品种的场所进行。所抽样品批次必须是经申请人检验合格的。
第十条 抽样步骤：
1．检查样品的贮藏环境是否符合要求，不符合要求的不予抽样；
2．确定抽样批号，检查该批样品的内包装是否完整，不完整的不予抽样；
3．核实该批药品的总量，按随机抽样原则和方法，用适应的工具抽取样品，用专用封签将所抽样品签封；
4．专用封签由抽样人员和被抽样机构有关人员签字，并加盖食品药品监督管理部门专用章和被抽样机构公章；
5．填写抽样记录。抽样人员封好样品后，应当在现场按要求填写《医疗机构制剂注册检验抽样记录单》。被抽样单位应当仔细核对后，由负责人签名并加盖公章。
第十一条 抽样批数一般应为三批。抽取样品的数量一般应为样品全检量的三倍量，贵重品种为两倍量。
第十二条 样品封签后，出具《医疗机构制剂注册检验通知书》，将封签的样品及与注册检验有关的申报资料，在5日送达指定的药品检验所。
第十三条 现场核查人员必须遵守以下纪律：
1、认真履行职责，程序规范，实事求是，确保现场核查的公正性和真实性。
2、核查人员与申报品种有利害关系的，必须回避。
3、廉洁公正，不得接受被核查单位的馈赠、宴请，不得参与被核查单位组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。
4、对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。
第十四条 本规定自二OO七年十二月一日起施形。
附件2 吉林省医疗机构制剂注册现场核查要点及判定标准
本核查要点依据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》、《医疗机构制剂监督管理办法》及《吉林省医疗机构制剂实施细则》及《吉林省医疗机构制剂注册现场核查及抽样程序与要求(试行)》等有关规定，针对制剂研制过程(处方工艺研究及试制，质量、稳定性研究及样品检验，药理毒理研究，临床试验)及该处方在本医疗机构具有5年以上(含5年)使用年限现场核查，提示现场核查的重点部位和关键要素。
一、吉林省医疗机构制剂注册现场核查要点
一、处方工艺研究及试制 | 核查要点 | 结 论 |
1.1研究及试制条件、设备 | 1.1.1＊处方工艺研究现场是否具有与研究项目相适应的场地设备和仪器。 | 是 否 |
1.1.2＊试制现场是否具有试制该品种所需全部设备。 | 是 否 | |
1.1.3研制人员是否从事过该项工作并与申报资料的记载一致。 | 是 否 | |
1.2原料药 | 1.2.1是否有合法来源凭证和检验记录原件。 | 是 否 |
1.2.2购入时间或供货时间是否与样品试制时间一致。 | 是 否 | |
1.2.3＊购入量是否满足样品试制的需求。 | 是 否 | |
1.3.样品 | 1.3.1＊样品试制量、使用量及其剩余量之间是否对应一致。 | 是 否 |
1.3.2＊样品试制量是否与其配制设备的最少能力相适应：如固体制剂不得少于最少批混量；液体制剂不得少于最少批配液量。 | 是 否 | |
1.3.3尚在进行的长期稳定性研究是否有留样、是否有与申报资料一致的直接接触药品的完整内包装。 | 是 否 | |
1.4.研制记录 | 1.4.1＊样品的试制是否有试制记录及原始批配制记录。 | 是 否 |
1.4.2样品试制记录项目及其内容是否齐全，如试制时间、试制过程及内容、中间体检验记录等。 | 是 否 | |
1.4.3＊申报配制阶段所需样品的原始批配制记录是否与申报工艺一致 | 是 否 | |
1.4.4＊各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关系是否相符。 | 是 否 | |
1.4.5处方工艺研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容。 | 是 否 | |
二、质量、稳定性研究及样品检验 | ||
2.1研究条件、仪器设备 | 2.1.1＊是否具备研究及检验必需的仪器设备。 | 是 否 |
2.1.2高效液相色谱仪、分析天平等检验仪器是否有使用记录。 | 是 否 | |
2.1.3研制人员是否从事过该项工作并与资料的记载一致。 | 是 否 | |
2.2研究记录 | 2.2.1＊质量研究各项目(鉴别、检查、含量测定等)是否有记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 | 是 否 |
2.2.2质量研究、稳定性研究实验图谱是否有原始性、HPLC等具有数字信号处理系统打印的图谱是否有可追溯性关键信息(如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间)。 | 是 否 | |
2.2.3＊质量研究、稳定性研究的原始实验图谱是否真实(如是否存在篡改图谱的采集时间、一图多用等现象)。 | 是 否 | |
2.2.4＊ 稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制的关系是否对应一致。 | 是 否 | |
2.2.5＊稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规。 | 是 否 |
三、药理毒理研究 | ||
3.1.研究条件、仪器设备 | 3.1.1＊是否具备研究必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境。 | 是 否 |
3.1.2主要仪器设备是否有使用记录且内容与申报资料相一致。 | 是 否 | |
3.1.3研究人员是否从事过该项工作并与申报资料的记载一致。 | 是 否 | |
3.2实验动物 | 3.2.1实验所用动物是否有确切的购置凭证。 | 是 否 |
3.2.2＊实验所用动物购进数量和时间是否符合实验要求。 | 是 否 | |
3.3原始记录 | 3.3.1各项实验原始记录是否齐全。 | 是 否 |
3.3.2原始记录中数据和试验日期、试验人员、试验单位等是否和申报资料一致。 | 是 否 | |
3.3.3原始图表(包括电子图表)和照片是否保存完整。 | 是 否 | |
3.3.4病理切片是否保存完整。 | 是 否 | |
四临床试验 | 4.1＊知情同意书的签署者是否是受试者或其法定代理人、法定监护人，必要时可向受试者电话核实。 | 是 否 |
4.2申报资料临床试验总结报告中完成临床试验的病例数与临床试验方案及实际临床试验病例数是否对应一致。 | 是 否 | |
4.3临床试验用药物的接收数量、使用数量及其剩余量之间是否对应一致。 | 是 否 | |
4.4＊病例报告表(CRF表)记载内容与原始资料(如：原始病历、检验原始记录、放射诊断原始记录等)是否相符。 | 是 否 | |
4.5统计报告是否与临床试验总结报告相符。 | 是 否 | |
五、其他方面 | ||
5.1中药制剂如免报资料项13-17的应核查处方的使用情况 | 5.1.1医疗机构执业资格是否有5年以上(含5年)的历史。 | 是 否 |
5.1.2是否有在本医疗机构使用该处方5年以上(含5年)的处方留档及每年使用情况。 | 是 否 | |
5.2委托研究 | 5.2.1委托其他机构进行的研究、试制、实验、检测等工作是否有委托合同或合作协议原件。 | 是 否 |
5.2.2被委托机构出具的报告书或单项报告图谱是否加盖印章的原件。 | 是 否 | |
5.2.3委托方是否保存委托工和的全部原始记录。如果原始记录仍保存在被委托单位的，委托方应在核查前取得全部原始记录备查。必要时应对被委托机构进行现场核查。 | 是 否 | |
5.2.4各项研制工作的时间整体是否顺接。 | 是 否 | |
5.2.5申报资料封皮中应列出被委托单位的名称、注册地址、研制起始日期，联系人、联系电话、主要负责人姓名并签字。 |
二、判定标准
1、第1－36项为考核必需项，37-43为考核参考项。
2、带"＊"者为否决项，出现否决项则不予通过现场考核。
3、除否决项外，第1-36项中存在7项(含7项)以上为"否"者，不予通过现场考核，责令整改，并给予期限，重新考核。
4、除否决项外，第1-36项中存在7项以下为"否"者，且证实确无真实性问题的，可通过现场考核，但需将存在的具体问题在考核报告中明确提出，为审评、审批人员的审评或审批工作提出决策依据。
5、在现场核查进行后，如当时未发现问题，在后续审评、审评或抽查过程中，发现其相关真实性存疑的内容对结果的评价有明显影响的，可依据情节轻重，作出重新进行试验、退回注册申请等行政处理决定。
二OO七年十月二十九日